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足量使用氘丁苯那嗪，打破 TD治疗窘境。
迟发性运动障碍(TD) 是与长期服用多巴胺受体阻滞剂相关的一种异常不自主运动，可累及面颈部，也可累及四肢和躯干，严重影响患者的身心健康和生存质量。氘丁苯那嗪已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗TD和亨廷顿病（HD），目前已顺利在国内上市。本文基于实战案例与广大同仁共同探讨TD的高危因素以及氘丁苯那嗪在国内真实世界中的表现。
病例介绍
病例1：从遗传易感性看TD的高危因素
病例资料：患者男， 22岁。2019年因异常敏感多疑等表现诊断为精神分裂症，予以氨磺必利、奥氮平治疗后病情控制尚可。2022年上半年开始出现反复的口周不自主活动，反复开口，无法控制，同时伴有反复的吸吮动作，并发出声音等表现。自觉口齿不清，难受。既往史及个人史无异常，但其外婆有精神异常史。根据DSM-5诊断标准，排除其他可能导致不自主运动的疾病后诊断为迟发性运动障碍（TD）。
治疗经过：2022年7月19日，患者开始接受25mg qn、奥氮平10mg qn、氘丁苯那嗪6mg bid治疗。治疗第2周，患者精神症状无变化，口唇不自主活动亦未见明显变化，氘丁苯那嗪加量至18mg/d。2022年8月5日，患者仍有闭口困难，吐词不清，但吸吮动作减少，氘丁苯那嗪加量至24mg/d。治疗后口面部动作稍有减少，吸吮样动作，发出声音的频率稍有下降。2022年8月30日，患者闭口困难基本缓解，残留轻微口唇徐动，此时氘丁苯那嗪剂量至30mg/d。后续病情如前，症状缓解不彻底，继续调整氘丁苯那嗪剂量，最大剂量至48mg/d。
预后：2023年3月20日，患者病情基本稳定，口唇不自主运动消失，不自主发音也基本消失，予以氘丁苯那嗪24mg/d维持治疗。
病例2：从环境压力看TD的高危因素
病例资料：患者女， 18岁。 2年前因 经历 校园暴力后出现间断烦躁不安、胡言乱语、失眠 ，前往 精神 专科医院 就诊，诊断为偏执型精神分裂症 ，并接受了 利培酮 、 哌罗匹隆 、 苯海索片 治疗 ，规律服用 2年。半年前出现面部不自主运动，具体表现为间断挤眼、咬牙、 噘嘴 等。 1月余前 ， 出现走路姿势扭曲，后仰不稳，易往后倒 的症状 ，诊断 为迟发性运动障碍（ TD）。调整上述药物剂量并加用 碳酸锂治疗 ， 症状无改善，目前无法自行行走 。患者既往史、个人史与家族史无特殊。
治疗经过：予以停用碳酸锂，利培酮剂量不变，苯海索片及盐酸哌罗匹隆片缓慢减量，另合并氯硝西泮片等药物治疗，患者症状改善不明显。 2024年5月20日，改用氘丁苯那嗪12mg/d治疗，两周后加量至24mg/d，目前氘丁苯那嗪剂量为36mg/d。
预后：患者不自主运动症状控制良好，走路姿势正常，可自行走路。
临床体会与思考
▌遗传易感性、环境及两者间的交互作用在TD的病理机制中起着重要作用
TD多在长期服用抗精神病药物或多巴胺受体阻滞剂治疗中出现。在评估TD发生的风险因素时，遗传因素被认为是重要因素之一[1]。尽管神经阻断剂可引发TD，但并不是所有使用神经阻断剂的患者都会出现TD，这就提示TD有家族遗传性的可能。临床观察发现，抗精神病药物相关副作用的出现具有一定的家族聚集性[2]，另有研究指出，具有精神障碍家族史的个体可能更容易发展为TD[3]。病例一中的患者，其外婆有精神异常史，这进一步支持了TD的发生与家族遗传有关的观点。
需要注意的是，环境在TD的发病中也起着重要作用[1]。在病例二中，患者经历校园暴力后出现了精神行为异常，被诊断为偏执型精神分裂症，并开始服用多巴胺受体阻滞剂相关抗精神类药物，随着时间的推移，患者出现了面部不自主运动、无法自行走路等症状。经过一系列检查和诊断，最终诊断为TD。这一病例或许提示了外界环境因素在TD发病中的潜在重要性，精神压力和创伤性事件后可能出现精神行为异常，在服用抗精神病药物后进一步增加TD发病的风险。
▌氘丁苯那嗪足剂量足疗程治疗助力TD患者重获新生
TD的治疗仍是巨大的挑战和难点，研究发现，经过减量或停药抗精神病药物等处理后TD的总体缓解率依然很低，甚至有短期恶化的风险[4]。目前对于TD的治疗方法主要是对症治疗，包括药物和非药物治疗。药物治疗包括氘丁苯那嗪、银杏叶提取物、抗氧化剂（维生素B6和维生素E）等，非药物治疗包括深部脑刺激、电休克治疗等[5,6]。
氘丁苯那嗪是新一代囊泡单胺转运体2（VMAT2）抑制剂，通过抑制VMAT-2来减少突触前多巴胺等单胺类物质的存储和释放，以便单胺类物质被细胞质中的单胺氧化酶降解，从而减少突触前多巴胺含量，避免突触后多巴胺神经元遭受过多刺激，进而有效缓解TD症状[7]。在2018年更新的AAN迟发综合征指南中，氘丁苯那嗪获得治疗TD的A级推荐。多项研究结果显示，氘丁苯那嗪起效迅速，治疗第2周即可改善患者症状，治疗第4周显著降低不自主运动量表（AIMS）评分。长期治疗能持续获益且安全性数据良好，无新的不良事件发生[8-10]。此外，为使患者尽早获益，氘丁苯那嗪应足量滴定，达到临床有效剂量至少24mg/d。
图 氘丁苯那嗪治疗TD的研究结果[8-10]
本期两个案例中都采用了氘丁苯那嗪进行治疗，病例一患者予以氘丁苯那嗪6mg bid起始治疗，后逐渐加量至24mg/d，治疗后口面部动作稍有减少，吸吮样动作，发出声音的频率稍有下降。病例二患者同样在氘丁苯那嗪剂量加至24mg/d后不自主运动症状控制良好。以上病例表明尽早达到24mg/d的目标剂量有利于更好地控制症状，让患者更早获益。
小结
TD的发生与长期服用抗精神病类药物有关，其对患者的生活质量及功能水平皆会造成严重损害。值得一提的是，遗传易感性、环境及两者间的交互作用在TD的病理机制中也起着重要作用。氘丁苯那嗪作为新一代VMAT-2抑制剂，作用机制明确，疗效及安全性证据充分，获得权威指南A级推荐，在临床实践中尽早达到24mg/d的目标剂量有利于更好地控制症状，让患者更早获益。
参考文献：
[1]袁俊亮, 谭云龙, 王强, 等. 迟发性运动障碍的诊疗研究进展[J]. 中华精神科杂志, 2024,57(2):121-128.
[2]Ferentinos P, Dikeos D. Genetic correlates of medical comorbidity associated with schizophrenia and treatment with antipsychotics. Curr Opin Psychiatry. 2012 Sep;25(5):381-90.
[3]Vardar MK, Ceylan ME, Ünsalver BÖ. Assesment of Risk Factors for Tardive Dyskinesia. Psychopharmacol Bull. 2020 Jul 23;50(3):36-46.
[4]Randhawa J , Mehanna R. Drug induced parkinsonism: Symptomatic beyond 22 months[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2019,66:267-268.
[5]Bashir HH, Jankovic J. Treatment of tardive dyskinesia[J]. Neurol Clin, 2020,38(2):379-396.
[6]Bhidayasiri R , et al. Evidence-based guideline: treatment of tardive syndromes: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology[J]. Neurology, 2013,81(5):463-469.
[7]Caroff SN, Aggarwal S, Yonan C. Treatment of tardive dyskinesia with tetrabenazine or valbenazine: a systematic review. J Comp Eff Res. 2018 Feb;7(2):135-148.
[8]Fernandez HH, et al. Randomized controlled trial of deutetrabenazine for tardive dyskinesia: The ARM-TD study. Neurology. 2017;88(21):2003-2010
[9]Anderson KE, et al. Deutetrabenazine for treatment of involuntary movements in patients with tardive dyskinesia (AIM-TD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Psychiatry. 2017;4(8):595-604.
[10]Hauser RA, et al. Long-Term Deutetrabenazine Treatment for Tardive Dyskinesia Is Associated With Sustained Benefits and Safety: A 3-Year, Open-Label Extension Study. Front Neurol. 2022;13:773999.
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